El viajero en el tiempo James Cole (Aaron Stanford) viaja del año 2043 al presente para parar la realización de un virus letal, producido por una enigmática organización conocida como "El ejército de los Doce Monos". Este virus, en la linea temporal original de Cole, fue la causa del deceso de 93.6% de la población mundial. Cole es ayudado por la brillante viróloga Cassandra Railly (Amanda Schull) y el genio matemático con problemas mentales, Jennifer Goines (Emily Hampshire).